叠氮胸苷恢复替加环素抗菌活性的作用机制示意图 扬州大学供图
细菌耐药性的产生和流行对畜禽养殖业的健康发展与公共卫生安全造成了巨大威胁。
2011年上市的替加环素作为第三代四环素药物，被世界卫生组织（WHO）列为临床治疗多重耐药菌感染重要的抗菌药物。彼时，多重耐药革兰氏阴性菌对多粘菌素和碳青霉烯类抗生素已经产生日益严重的耐药性，替加环素的上市被寄予厚望，已然成为治疗“超级细菌”感染的“最后一道防线”。
然而，研究发现，“超级抗生素”替加环素的霸主地位并不牢固。
近日，扬州大学兽医学院教授王志强研究团队发现，抗艾滋病（HIV）药物叠氮胸苷可以有效逆转耐药酶Tet（X）介导的细菌高水平替加环素耐药性，这有望为替加环素耐药菌的防控提供“新利器”。
相关研究成果在线发表于国际知名期刊《通讯—生物学》。
“老药新用”策略更为可行
2019年，《自然—微生物学》发表的两篇论文共同揭示了替加环素遇到的新挑战。研究人员发现，动物源细菌质粒携带的新型耐药基因tet（X3/X4）可以介导高水平的替加环素耐药性，从而使替加环素失去抗菌活性。
这会让多重耐药菌无药可治。因此，迫切需要开发新颖的策略去应对日益严重的替加环素耐药性危机。
“目前，开发新型抗生素或抗生素增效剂被认为是应对耐药菌最行之有效的两种方案。”王志强在接受《中国科学报》采访时说。
开发新型抗生素是最直接有效的策略，因为新型抗生素有新的抗菌靶点，但是其开发周期非常长。根据美国一项调查发现，一种新型抗生素的开发，从开始研究到批准上市需要大约10年时间，大概花费10亿美元。
“相比于开发新型抗生素耗时耗力又耗钱且成功率较低，从已批准使用药物中筛选和发现潜在的抗生素增效剂不仅更加经济，也大大缩短药物研发的时间成本。”王志强特别强调了“老药新用”的策略。
增效剂可抑制耐药基因水平转移
论文第一作者、扬州大学兽医学院刘源告诉《中国科学报》，他们以一株tet（X4）阳性大肠杆菌作为指示菌，通过监测细菌在不同药物组合中的生长情况，发现替加环素和抗艾滋病药物叠氮胸苷的组合可以有效抑制指示菌的生长。
进一步研究表明，叠氮胸苷一方面可以抑制耐药细菌DNA的合成，从而影响耐药基因的转录和翻译；另一方面可以与耐药酶Tet（X）的活性中心特异性结合，从而影响了其对替加环素的羟基化修饰。通过这两种机制共同作用，叠氮胸苷有效恢复了替加环素对耐药菌的抗菌活性，是替加环素重要的增效剂。
细菌质粒介导的耐药基因的水平转移，被认为是导致耐药性在人、动物和环境中流行、传播和扩散的重要原因。
刘源介绍，叠氮胸苷的加入可以有效抑制位于质粒上的耐药基因tet（X3/X4）在细菌间的水平转移，为控制耐药基因在生态环境和畜禽养殖中的传播扩散提供了新的思路。
“我们只是针对这种耐药基因做了相关研究，叠氮胸苷对其他耐药基因是否也具有同样作用、其作用机制是什么，还需要继续探索。”王志强说。
目前，该成果已经申请国家发明专利，未来有望在临床治疗中形成替加环素和叠氮胸苷的组合用药，对于替加环素耐药菌的防控具有重要的现实意义。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s42003-020-0877-5
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